申屠嘉，梁国砀县（今安徽砀山）人。跟从刘邦攻打项籍，升任为军队首领。跟随（刘邦）攻打黥布的（敌）军，任都尉。孝文帝时，申屠嘉升任御史大夫。张苍丞相被免职，孝文帝想要任用皇后的弟弟窦广国为丞相，说：“怕天下人认为我偏爱窦广国。”窦广国有才干且品行好，所以想让他做丞相，考虑了好久也没有定下来。而刘邦时的旧臣又大多都故去，剩下的没有胜任的，就用御史大夫申屠嘉做丞相，因其家在故邑，封为故安侯。
申屠嘉为人清廉正直，不接受私人请托。这时，太中大夫邓通正得势，受宠幸，常得成千上万的赏赐。文帝曾在邓通家欢饮，邓通受宠如此。这时，丞相上朝，而邓通坐在皇帝身旁，有怠慢之礼。申屠嘉奏事完毕，趁机说道：“如果皇上宠幸臣子，就让他高贵。至于朝廷的礼节，不可以不严！”皇上说：“你不要说了，我偏爱他。”申屠嘉下朝后坐在丞相府，发了一封文书召邓通到丞相府，邓通没来，申屠嘉将要斩邓通，邓通害怕了，朝见文帝，文帝说：“你只管去，我现在就派人去召你（到我这儿来）。”邓通到了丞相府，摘了帽，光着脚，叩头请罪。申屠嘉端坐自如，故意不以礼待之，责备邓通说：“朝廷，是高帝（创建）的朝廷。邓通一个小臣，戏于殿上，（犯了）大不敬的（罪过），判处斩刑，（执法的）官吏现在就执行！”邓通扣头，脑袋都出血了，丞相也不饶恕。文帝估量申屠嘉已经难为邓通了，派使者拿着符节召邓通，并且向申屠嘉赔礼说：“这是我的弄臣，你放了他吧。”邓通来到后，对文帝哭着说：“丞相差点杀我。”
申屠嘉为丞相五年，孝文帝去世了。孝景帝即位。孝景二年，晁错做内史，贵幸掌权，诸多法令多有变改，商议着要贬谪削弱诸侯。而丞相申屠嘉不满于自己的话（皇帝）不听，痛恨晁错。晁错为内史，门在东面，不方便，在南面改了一个门，改这个门，（打穿了）太上皇庙外墙。申屠嘉听到后，欲趁此依法（告）晁错擅自凿穿宗庙垣墙做门，奏请诸杀晁错。晁错的门客（把这件事）告诉了他，晁错害怕了，夜入宫拜见景帝。上朝的时候，申屠嘉奏请诸杀晁错，景帝说：“晁错打穿的并不是真的宗庙垣墙，而是外墙。原来是别的官住在里面，再说又是我让他做的，晁错没有罪过。”罢朝后，申屠嘉对长史说：“君后悔不先杀了晁错，竟先请示皇帝，被晁错耍弄了。”回到住处，便呕血而死。谥号：节侯。
太史公（评论）道：申屠嘉可以称得上刚毅守节了，但是缺乏权术，大概（这就是）与萧何、曹参、陈平的差异吧。