雄才大略的诸葛亮在三国的江湖中笑傲群英，能入他法眼的人才委实不多。然而，有一个非常厉害的奇才，诸葛亮对之非常看重，不仅费尽周折将其网罗至刘备麾下，而且由衷地公开称赞说这个人比自己强：“运筹策于帷幄之中，吾不如子初远矣。”
刘巴十八岁时，刘巴就在荆州担任郡署户曹吏主簿。当时刘备正好来荆州投奔刘表。博学多才的刘巴当时已经很有名气，刘备叫自己的外甥周不疑去向他求学，刘巴拼命推辞掉了，说：“我那点学问真算不了什么，你让你外甥拜我为师，就好比摧毁了鸾凤之艳丽，一头紮进燕雀的小天地，这怎能让他变得更聪明呢?”搞得刘备灰头土脸很没面子。
在决定三国鼎立命运的赤壁之战前夕，刘备与曹操大战于长坂坡，结果刘备被曹操打得落花流水，宅心仁厚的刘备带领广大老百姓开始逃难，荆州有头有脸的的士族们也都跟着刘备走，加入了逃难的大军，只有刘巴一个人往北上，去找曹操。可见他确实反感刘备，宁从“明为汉相、实为汉贼”的曹操，也不愿意跟着打着皇室后裔金字招牌的刘备。
曹操对名士刘巴的前来投奔自然是喜出望外，任命他做掾，后来曹操派他去招抚长沙、零陵等地，对其非常重用。想不到，刘巴的运气真的很糟，赤壁之战中曹操惨败，刘备夺得长沙、零陵等郡。
刘备入主零陵后，听说刘巴也在这里，爱才之心又油然而生。求贤若渴的刘备不计前嫌地去拜访刘巴，才发现刘巴逃走了，而且逃得很远，逃到交趾。
原来，由于招抚长沙、零陵等地的图谋失败了，刘巴无法回去向曹操交差，只能一逃了之。在其出逃之前，诸葛亮曾情真意切地写信劝他归顺刘备，刘巴却回复：“受命而来，不成当还，此其宜也。足下何言邪!”毫不犹豫地拒绝了，使“先主深以为恨”。
刘巴逃到越南还不够，怕刘备通过渠道找到他，改姓为张。《零陵先贤传》记载：巴入交趾，更姓为张。与交趾太守士谿计议不合，乃由牂牁道去。为益州郡所拘留，太守欲杀之。主簿曰：“此非常人，不可杀也。”主簿亲自送至州，见益州牧刘璋，璋父焉昔为巴父祥所举孝廉，见巴惊喜，每大事辄以咨访。
刘璋本来是亲曹派，派张松去对曹操表明态度。不料因为张松其貌不扬，曹操对他冷冷淡淡，憋了一肚子气回来的张松便劝刘璋和刘备合起来对付曹操。刘璋没什么主见，也就同意了。
入幕刘璋的刘巴给了刘璋一个很有战略眼光的建议：不要接纳刘备。“巴谏曰：‘备，雄人也，入必为害，不可内也。’既入，巴复谏曰：‘若使备讨张鲁，是放虎于山林也。’璋不听。巴闭门称疾。”
在政治上极为幼稚的刘璋没听刘巴的逆耳忠言，张松暗通刘备的事情败露后，刘璋才明白刘巴当初的意见是正确的。但此时大势已去，益州果然很快被刘备收入囊中。刘备围攻益州时，曾号令三军：“谁敢加害刘巴，就灭他三族。”后来，士兵们拿住了无法逃身的刘巴，刘备大喜。
刘备再次盛情相邀，诸葛亮也写信对刘巴苦言相劝，走投无路的刘巴只好谢罪归附，被刘备任命为左将军西曹掾。诸葛亮对此也十分高兴，因为自从刘巴上任以后，诸葛亮的工作负担减轻了很多。刘备称汉中王后，以刘巴为尚书;法正去世后，又将刘巴晋升为尚书令，负责处理日常政务。
由于刘巴总是不搭理张飞，张飞为此很愤懑，两人关系一直很紧张，诸葛亮曾劝刘巴对这位皇弟客气些，但刘巴不买账。很重桃园结义之情的刘备对刘巴的这一点很反感，他对诸葛亮说：“刘巴这个人才智超人，如果无人替代，那么就用他，如果有人替代，那么就不必用他了。”
诸葛亮回答：“运筹策于帷幄之中，吾不如子初远矣。”刘备闻毕才打消了放弃刘巴的念头。
关于刘巴冷落张飞这件事，东吴智囊之首张昭也站在刘备一边，认为刘巴这个人太过分。但吴主孙权却另有一番自己的看法，他说：“如果让刘巴随波逐流，取悦于刘备，他又怎能称得上是高士呢?”
刘巴为人节俭，不愿与人交往，只重公事。刘备登基时，所有文诰策命都出自刘巴之笔。刘继兴考证，其时有诸葛亮、法正、刘巴、李严、伊籍“共造蜀科”之说：蜀科之制，由此五人所制。可见刘巴的能耐确实很大。
刘巴最牛的贡献是在归附刘备后不久。史载，在刘备攻取益州之后，国库空空，刘备十分忧心。刘巴说：“小事一桩，三个动作搞定：一、铸值百钱的铜板通行;二、统一全国物价;三、实行公卖制度。”刘备从之，数月之间，府库充实。刘备称帝的第二年，即蜀章武二年(公元222年)，刘巴病逝，时年只有三十九岁，可谓逃谑英才，壮岁早逝。