薛季宣少孤，由伯父敷文阁待制薛弼收养。早年随薛弼宦游四方，喜从父老问岳飞、韩世忠兵间事。年十七，妻父荆南帅孙汝翼辟为书写机宜文字，师从程颐弟子袁溉。绍兴二十三年，入四川制置使萧振幕府。次年，因论事不合归乡。二十六年，至毗陵探望孙汝翼。三十年，以二伯父昌年恩荫鄂州武昌知县（今鄂县），推行保伍法，防备金兵南下，并力争罢籴。次年九月，金兵至蕲州、黄州以南，诸官均遣回眷属，系马于庭准备逃跑。唯季宣将家属留在城内死守不去，民心赖以振奋，并乞师于汪澈，得甲三百、楼船十艘，声气甚张，渡江来归者数千家，江西恃以无恐。三十二年，成《武昌土俗编》2卷，刊行。

隆兴元年（1163），赴调武林，得婺州司理参军，待次居乡。乾道元年（1165），上书枢密使汪澈，斥责主和派偷安误国。四年夏秋间，出任婺州司理参军。不久，因签书枢密院事王炎举荐，召赴临安审察。七年八月，任大理寺主簿。冬，江湖大旱，饥民流入淮西，季宣奉使安集流民，“表废田，相原隰，复合肥三十六圩，立二十庄于黄州故治东北。以户授屋，以丁授田，颁牛及田器、谷种各有差，廪其家，至秋乃止，凡为户六百八十有五，分处合肥、黄州间，并边归正者振业之。”光州守宋端友招集北归者止五户，妄以邀赏，季宣按得其实而劾之。次年七月，回临安复命，言及以好名弃士大夫为非计，孝宗称善，恨得季宣晚，遂进官二等，升大理正。八月，改任湖州知州。九年春，解湖州任改知常州，待缺回家，因痔疾为庸医所误，七月十七日卒，年仅四十。
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