1374年，恭愍王被杀，权臣李仁任立其养子辛禑为王，杀明朝使臣，重新投靠北元。梦周反对不成，被放逐出京城，一度出使日本。辛禑九年（1383年），明朝大军压境，高丽被迫派遣梦周前往南京朝见明太祖朱元璋。郑梦周圆满完成任务，再次重建了高丽和明朝的关系。

1388年，辛禑派李成桂出兵辽东，李成桂遂发动兵变(威化岛回军)，废之，立其子辛昌为王。次年，李成桂又废黜辛昌，立王祺后裔王瑶，即恭让王。郑梦周在此期间出任守门下侍郎，辅佐宰相李穑，史载其“不动声色，张设咸当，时称王佐之才”。

1392年，恭让王自感李成桂实力日大，为求自保，与郑梦周商议密谋反对李成桂。李成桂遂派人将其暗杀于开城的善竹桥，枭首于市，抄没其家。李芳远继位后，又因梦周忠义，重新追封其为“大匡辅国崇禄大夫领议政府事、修文殿大提学兼艺文春秋馆事、益阳府院君”，入祀孔庙。

郑梦周曾分别于1372、1384、1385-1386、1387年四次奉派出使中国，在中国沿海一带游历并留有大量诗篇。现只留下了319首，其中中国使行诗124首，日本使行诗13首。
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